随着计算机虚拟筛选技术在早期药物发现领域的日益重要，科学家们能够通过虚拟筛选对大规模的可及化合物库进行高效筛查，迅速获得潜在的命中分子。这种技术显著缩短了发现小分子药物的时间，提高了候选化合物的筛选效率，并显著降低了早期药物研发的成本。然而，虚拟筛选高假阳性率仍是其显著的短板。例如，某AI制药公司采用传统虚拟筛选方法时，仅有1-2%的阳性分子命中率。经过优化，命中率虽然提高到26%，但依然有超过70%的分子被判定为非活性。为了解决这一问题，除了在软件优化虚拟筛选方法以提升阳性率外，还有其他多个方法可以辅助提升命中率。

选择合适的骨架结构是优化药物发现的重要步骤。药物化学家通常将骨架分为功能性骨架和结构骨架。功能性骨架涵盖了分子中与靶点发生相互作用的关键因素，而结构骨架则为并行引入重要的相互作用部分提供了一个适当的几何框架。化学信息学家的分子组成表示方法有效概括了分子骨架的结构，包括环系统、链接子和分子框架。通过Murcko框架等方法生成分子骨架的结构，可以帮助科学家简化候选分子的复杂性。

骨架结构对分子与靶点的特异性结合以及生物活性具有重要作用，因此，在药物发现的早期阶段选择合适的骨架结构至关重要。通常，核心结构选用由两个或三个环状结构组成的刚性框架，而其外部支链结构可以在后续优化中进行替换或删除。通过计算化学结构相似性和聚类分析，研究人员能在相似的骨架结构中优选出一两个分子进行测试，从而扩展化学空间，发现更优质的核心骨架结构。

选择优秀核心骨架结构对于药物发现项目的成功至关重要。优秀的骨架不仅拥有良好的体内外活性和药代动力学特性，还便于后期的结构优化和SAR研究。例如，某制药公司研发的磷酸肽类stat6抑制剂因磷酸基团的存在而影响了药物的细胞渗透性，尽管通过前药设计提高了渗透性和代谢稳定性，但仍有未解决的问题，项目迄今已历时20余年，而此类抑制剂仍处于临床前研究阶段。

在虚拟筛选过程中，实际运用打分函数对不同分子量的化合物进行评分时，分子量较大的化合物往往会获得更高的评分，因此，可能导致低分子量的候选分子被忽视。然而，实际上分子量较大的化合物并不一定具备较好的活性，其较低的溶解性和渗透性可能给后期的体外药效验证带来困难。因此，在虚拟筛选中，需要运用配体效率（Ligand Efficiency, LE）这个指标来综合评估候选分子，以达到更合理的筛选效果。

在选择分子的过程中，需合理考虑可旋转键的数量。可旋转键是指药物分子中允许自由旋转的非末端单键，数量过多可能导致分子的构象复杂度增加，而降低膜通透性。此外，高灵活性的分子可能会暴露出易被代谢酶攻击的位点，增加代谢失活的风险。因此，在药物虚拟筛选过程中，应限制可旋转键的数量，保证药物分子的有效性和安全性。

在2025年，一些小分子药物的专利公布了其骨架结构、LE及可旋转键数量的数据。比如，某AHR激动剂由礼来公司研发，申请了WO20250920758A1专利；另有SKI抑制剂由罗氏制药研发，并申请了WO2025017078A1专利；除此之外，阿斯利康的CDK2抑制剂（WO2024127350A1）及迈阿密大学的AVPR1A拮抗剂（WO2024197124A2）同样对药物研发具有重要意义。

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