癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，约三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）无反应。颞叶癫痫（TLE）是最常见的耐药性癫痫类型，其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫的发病机制中扮演着关键角色，其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物常常伴随着严重的副作用，因此，寻找新治疗靶点和高效低毒药物已成为研究的热点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》发表了一篇题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的论文。这项研究借助代谢组学、蛋白质组学、磷酸化修饰组学等跨学科手段，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制。研究成功筛选出一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，给难治性癫痫患者带来了新的希望。青莲百奥为该研究提供了磷酸化修饰组学、定量蛋白组学检测及分析服务。

在实验中，研究小组通过对TLE患者、小鼠及食蟹猴TLE模型、原代星形胶质细胞进行分析，发现D-丝氨酸对KA诱导的急性癫痫极为关键。与正常对照组相比，TLE患者和KA诱导的TLE小鼠模型的海马组织中D-丝氨酸和L-丝氨酸水平显著升高。有实验证明，通过预注射D-丝氨酸能够缩短癫痫发作的潜伏期，而D-氨基酸氧化酶（DAAO）的应用则几乎完全抑制KA诱导的急性发作，表明D-丝氨酸在癫痫发作中发挥了重要作用。

进一步分析表明，星形胶质细胞是L-丝氨酸的主要来源，但在TLE模型小鼠的海马中并未表达丝氨酸消旋酶（SR），这通常表明它们可能只是L-丝氨酸的生产者。实验进一步揭示，星形胶质细胞通过ASCT1/2释放L-丝氨酸，被神经元摄取后转化为D-丝氨酸，最终通过Asc1释放来激活NMDARs。

磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）被发现是调控L-丝氨酸合成的关键调节酶。研究结果显示，PSPH的敲除会显著降低细胞内外的L-丝氨酸水平，PSPH在TLE患者和模型小鼠海马区的表达异常升高。研究团队还证实，通过基因工程技术操控PSPH的表达，可以有效影响NMDAR的激活，从而为抗癫痫药物的开发提供了新的靶点。

通过高通量虚拟筛选（HTVS），研究人员从200多万种化合物中筛选出新型的小分子PSPH抑制剂Z218484536。该化合物能够特异性结合PSPH，并在癫痫模型中展现出良好的抗癫痫效果，分析表明其具有良好的药代动力学特征和安全性，进一步提升了其作为抗癫痫候选药物的前景。

在KA诱导的慢性TLE小鼠和食蟹猴模型中，Z218484536能够显著减少癫痫发作的频率，并在不同物种的实验中均能有效抑制癫痫活动，展现了其作为新型抗癫痫药物的转化价值。

总结来说，该研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的重要作用，并证明降低星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平能够发挥抗癫痫效果。PSPH作为L-丝氨酸合成的关键调节酶，被证实是有潜力的抗癫痫治疗靶点。而Z6·尊龙凯时推出的Z218484536在小鼠和食蟹猴模型中展现出的良好抗癫痫效果和安全性，为TLE的治疗提供了具有前景的候选药物。