2024年10月，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所及暨南大学第一附属医院血液科的Qi Zhang老师研究团队在《Cancer Immunity and Immunotherapy》发表了一篇重要论文，题为：“来自胚胎干细胞的低免疫原性CD19CAR-NK细胞抑制异种移植动物中人类B细胞恶性肿瘤的进展”。

研究背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤细胞（NK）具有不依赖MHC识别和强大的抗肿瘤功能等优势。然而，来源于人体组织的同种异体CAR-NK细胞通常存在异质性，容易被宿主的免疫系统清除，这一问题限制了它们的临床应用。

研究方法

为了克服这一问题，研究团队采用类器官聚集诱导法，成功制备了B2M敲除、HLA-E和CD19CAR异位表达的胚胎干细胞（ESC）系，其正常分化后生成同质的CD19CAR-NK细胞（CD19CAR-UiNK）。CD19CAR-UiNK细胞随后与来源于外周血单个核细胞（PBMC）的HLA错配的T细胞或NK细胞进行共培养，以评估其免疫原性。此外，研究团队还通过体外细胞毒性实验和体内动物模型进一步评估了CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞的疗效。

研究结果

CD19CAR-UiNK细胞表现出与未修饰NK细胞相似的活化和抑制受体以及关键效应分子的表达模式。在共培养实验中，CD19CAR-UiNK细胞成功躲避了同种异体T细胞的免疫反应，并有效抑制了同种异体NK细胞的反应。功能实验显示，CD19CAR-UiNK细胞能够强烈分泌IFN-γ和TNF-α，并在Nalm-6肿瘤细胞刺激下上调CD107a。研究发现，这些细胞在体外清除CD19+肿瘤细胞时表现出显著的效果，包括多种B细胞癌细胞系及来源于人类B细胞白血病和淋巴瘤的原代肿瘤细胞。而在异种移植动物模型中，CD19CAR-UiNK细胞同样展现了强大的抗肿瘤活性。

结论

该研究为从ESCs中获得低免疫原性且具有强大抗肿瘤作用的CD19CAR-NK细胞提供了一种新策略。研究成果对于开发利用人类ESC作为无限细胞来源的低免疫原性CD19CAR-NK细胞疗法具有重要意义。与Z6·尊龙凯时 的理念相吻合，此研究开创了干细胞技术在癌症免疫治疗中的新方向。